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超干货研究,医生如何看待FDA通报非布司他的心血管事件

时间:2017-12-11 作者: 卓正余金泉医生

2017年11月15日,美国药监局(FDA)发布了一则关于痛风降尿酸药物非布司他的心血管事件通报,引起了大家的关注,医学自媒体也争先进行了报道。

下图是FDA通报的全文。划一下重点的话就是说:有一项入组6000多名痛风接受非布司他或者别嘌醇治疗患者的研究,从主要结果来看两者的不良事件无差异。但是进一步分别评价,非布司他心脏相关死亡事件有所增加。

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科普几个药物相关的名词

我们在讨论一个药物时,会看到几个名词:副作用(side effect)、药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)、不良事件(adverse event,AE)。这几个名词分别是什么意思呢?

不良事件,通俗讲,就是一个患者在使用这项药物过程中,出现的所有不良结局,都会被计算在里面。

这个不良结局可能是跟这个药物不相关的,假设一个栗子,比如患者在使用一个降压药物,随访过程中出现低血糖死亡了,算这个药物的不良事件,但是事实上我们进一步分析原因,这名高血压患者同时也有糖尿病,出现低血糖死亡是因为当天胰岛素注射过量了,跟高血压药的使用并没有半毛钱关系。

这个不良结局也可能是跟这个药物相关的,还是降压药的栗子,某种类型的降压药,会引起一部分患者出现咳嗽,这个咳嗽是由于使用这个降压药物引起的,具有明确的相关性和因果关系。

在药企和药物警戒管理的文件中,我们常常看到AE和ADR这两个概念,当AE中判断有与药物可能的相关性时,判定为ADR。副作用则是更亲民大众化的概念,可以粗略理解为副作用≈ADR。


关于非布司他的经典研究

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关于非布司他最经典的研究之一是CONFIRMS研究,该研究入组了2269例的痛风患者,其中大多数的患者伴有心血管疾病病史或存在心血管疾病相关危险因素,这些患者分别接受了非布司他40mg每天,80mg每天以及别嘌醇300mg/200mg每天治疗。结果显示非布司他80mg组与别嘌醇组心血管不良事件率相当,均为0.4%,非布司他40mg组则更为安全。

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关于非布司他的新近研究

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上面说的CONFIRMS研究,非布司他是跟别嘌醇对比的,毕竟别嘌醇也是一个药物,没有空白对照组,始终觉得说服力稍有欠缺。我们看看2017年10月4日新鲜出炉的一篇研究论文。该论文对比了非布司他40mg每天(如尿酸控制欠达标加量至80mg每天)与安慰剂组。

该研究中,心血管事件的发生率并不高。在安慰剂组,共发生2例心血管事件,1例心血管死亡和1例不稳定型心绞痛;在非布司他组,共发生3例心血管事件,1例心血管死亡、1例非致死性心肌梗死和1例不稳定型心绞痛。研究的结论是非布司他的使用与安慰剂对比,并未增加心血管事件的发生率。


FDA药物警戒来源及处理流程

FDA药物不良事件监管系统之所以存在,笔者在之前的科普文章曾经陈述过,详可见《药没有好坏只有对错,谈沙利度胺在风湿免疫科的应用》一文。

笔者了解的FDA药物警戒处理流程如下(余伊森表示自己只是个医生,并不是这方面的专家,如有谬误,欢迎专业人士指正):

药物上市后通过再评价等方式收集AE信息,在网站进行提示。根据AE的程度和影响不同采取不同措施:

(1)药物安全通报,即向医生、药师、经营单位发通报,提醒注意该药品不良事件并采取措施避免不良事件的发生; 

(2)标签修改,AE如判断与药物相关,即ADR,FDA会要求制药商在药品标签中加入新的ADR 信息;

(3)黑框警示,对于重大ADR,FDA在药品包装的显著位置用黑框形式注明警告,提醒医生不要忽视;

(4)撤消上市,当判断一个药物使用弊大于利时,给予撤销上市,这是FDA采取的处理ADR的最严厉的措施。

如何看待FDA非布司他的心血管事件通报?

为了严谨,这篇文章写得好长好累~终于到了总结划重点的时候了。我们可以明确的是,目前FDA对此的定义是AE,采取的措施是(1)药物安全通报。

通报中对于非布司他组和别嘌醇组的具体心血管事件发生率、两组差异的相关系数、风险比以及两组合并心血管疾病史的具体情况,仍然需要等待进一步的数据公布。FDA的通报中表示,一旦收到来自生产厂家的最终结果,将进行深入的回顾分析,并且及时向公众提供最新消息。.

实际上我们在clinicaltrials网站上可以查到FDA通报的该研究的一些基本信息。

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试验分为两组:非布司他每天一次,用量40mg或者80mg(根据血尿酸平决定);别嘌醇每天一次,用量200mg到600mg(根据肾功能水平)。研究的主要终点为复合心血管事件,包括心脏相关性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中,以及缺血性病变导致紧急心脏外科手术。在FDA进一步公布之前,具体的数据我们还不知道。

根据以往经典的FAST、APEX、CONFIRMS三个研究来看(如下图),国外的非布司他用量有时候余医生都会吓一跳。FAST研究中,使用非布司他患者都是80mg每天剂量以上,有一半患者用量是120mg每天以上;APEX研究里,也是所有使用非布司他患者都是80mg每天剂量以上,更有2/3患者使用量是120mg甚至240mg每天;CONFIRMS研究稍微好一点,使用非布司他患者40mg每天和80mg每天各一半。

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但是事实上,对于大部分中国人群而言,40mg每天的非布司他足矣。所以,国外的信息对于中国人群而言,不一定适用。FDA的详细信息尚未发布,是否也如CONFIRMS研究,40mg每天组与80mg每天组结果截然不同,一切都不尽可知。

关于非布司他的不良事件,不必过度解读,不过可以有则改之无则加勉,对于有心血管基础疾病或高危因素的患者,医生需要加强病情观察监测。但是也不必过度恐慌,就如FDA通报里的推荐里说的,病人请勿自行停药。

事实上,既往大量的研究以及仍然在进行的研究不断证实,高尿酸血症是高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭等疾病的独立危险因素,同时很多研究也提示黄嘌呤氧化酶抑制剂(包括别嘌醇和非布司他)降尿酸治疗有利于减少上述心血管疾病的发生风险。

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