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高尿酸血症与尿酸结石

时间:2017-01-19 作者: 清华大学玉泉医院泌尿外科 张成才

    痛风患者结石发病很常见。Gutman报道1394例痛风患者中22%有排石史,84%的结石为纯尿酸结石,其余为含钙结石或钙和尿酸混合结石。大量人群调查证明,尿酸结石与高尿酸血症明显相关,不管是否有痛风症状。l组调查人群,平均年龄58岁,血尿酸为416.5~476.0μmoL/L(7~8mg/d1)者,12.7%有肾结石;血尿酸水平为476.0~535.5μmol/L(8~9mg/d1)及大于535.5μmol/L(9mg/d1)者,结石发生率分别为22%和40%。痛风患者常在形成结石很久以后才有关节症状。尿尿酸水平是一个重要因素。Yu和Gutman报道888例痛风患者中,结石形成率为11%、21%、35%和50%,与之相对的尿尿酸水平分别为小于1.78mmol/24h(300mg/24h)、1.78~4.15mmol/24h(300—699mg/24h)、4.15~6.53mmol/24h(700~1100mg/24h)和大干6.53mmol/24h(1100mg/24h)。

    尽管尿酸结石形成与高尿酸血或高尿酸尿明显相关,但其他因素如环境因素亦起重要作用。以色列70%的痛风患者有结石形成,推测与干热气候有关。所谓特发性尿酸结石患者常排泄酸性尿而有利于尿酸沉淀。回肠造瘘术后患者因体液及矿物质而排泄浓缩的酸性尿,致尿酸结石形成的危险增加。尿酸结石流行病学特点包括4个方面:①尿酸结石是一个古老的疾病,早在埃及木乃伊中就已发现。另外,尿酸结石分布很广,世界各地都有报道;②有结石高发区即尿酸结石区,如地中海地区;③结石形成部位转移,过去是膀胱尿酸结石为主,而目前则以上尿路(肾和输尿管)结石为主。这种部位改变同含钙结石相类似,但机制不清。结石没有形成地区的转移;④尿酸结石发病率在同一地区和特殊的社会阶层亦有波动,如与贵族痛风有关的结石及战后德国发病率升高。

一、病因

    持续性酸性尿、高尿酸尿和尿量不足是促发尿酸结石形成的3个主要因素。

1.1持续性酸性尿

    正常人尿pH不断变化,尤其在白天,如餐后碱潮尿pH可达6.5以上。正常人全天尿中酸或氨的量有明显变化,两者代表酸的排泄。肾脏酸排泄有两种方式。一般体内氧化过程引起过量酸产生。因此,普通人尿中含有更多的游离酸,故尿pH较血pH低近1个pH单位,即6.4。摄入酸性食物、环境变化或患有其他疾病如呼吸系统疾病、心脏病等可引起尿pH明显变化。这些疾病可引起尿量减少和尿pH降低。

    尿酸结石患者的一个特点就是酸性尿,尿pH多低于6.0,常固定在5.0。低pH反映产酸食物例如蛋白质过量。此外,低pH可发生在炎热、干旱的气候(同时伴有少尿)及引起肠液丢失的疾病如回肠造口术、结肠造口术和腹泻。不过,大多数痛风患者和特发性尿酸结石患者(血尿酸和尿尿酸正常)中,低尿pH的机制仍不清楚。1962年Henneman等报道尿酸结石患者持续低尿pH是因为肾小管产生NH4+的能力降低。正常情况下,谷氨酰胺在肾小管细胞内,由酶的作用产生氨,以NH3的形式弥散通过细胞壁而排泄。当NH3进入肾小管腔内时,迅速与游离的H+结合形成NH4+,最终结果缓冲尿液,使尿pH升高。因此,最初酸负荷进入尿中变成碱负荷。这样,可滴定酸(游离H+)实际上是减少了。尿pH升高。若无NH3排泄,则尿pH保持酸性。

1.2尿量不足

    尿酸结石患者尿量常较少,或因胃肠丢失而慢性脱水,或因职业原因而高温作业,或居住地气候炎热等。已发现居住在干旱地区的患者因为脱水而增加尿酸结石发生率。

1.3高尿酸血症与高尿酸尿 

    引起高尿酸尿的原因很多,如摄入嘌呤前体过多、内源性尿酸合成增加及肾脏重吸收减少等。高尿酸尿分轻度和重度,暂时性、永久性和发作性。暂时性高尿酸尿见于服用促尿酸排泄药物(如丙磺舒、磺吡酮、水杨酸盐、维生素C等),可导致结石形成。肥胖和酗酒也可引起过量嘌呤产生和高尿酸尿。发作性高尿酸尿可见于各种增加骨髓活动和核酸分解的血液疾病(如骨髓增殖和淋巴增殖疾病、多发性骨髓瘤、继发性红细胞增多症、恶性贫血、某些血红蛋白病、地中海贫血和其他血液疾病)。

    痛风可分为2类:原发性和继发性痛风。1968年Gutman和Yu报道,原发性痛风患者中22%、继发性痛风中42%有尿酸结石形成。在这些痛风合并结石的患者中,尿酸结石占88%(84%是纯尿酸结石,4%混合草酸钙成分)。显然,高尿酸尿是形成尿酸结石的主要因素。已证实,这些痛风患者中尿尿酸量与结石发生率明显相关。原发性痛风患者中,低尿酸盐排泄(<1.78mmol/L)者结石发生率为11%,尿酸排泄超过6.5 mmol/L (1100mg/24h)者为50%。

    继发性痛风患者中结石发生率与尿酸盐排泄同样相关。尿酸结石形成过程中高尿酸尿的作用得到临床证实。1972年Sperling等报道1例痛风患者(磷酸核糖焦磷酸盐合成酶活性亢进),在大量饮水、服用丙磺舒和碱化尿药物治疗期间,尿尿酸排泄9.8mmol/L (1650mg/24h),10年期间(1956~1965)排出34枚尿酸结石。自1965年之后,改为别嘌呤醇治疗,血清和尿尿酸盐降至正常范围,结石未再形成。1979年Fessel对无症状高尿酸血患者、痛风患者和血尿酸正常人的结石发生率进行比较研究发现,每年结石发生率对照组为l/852;高尿酸血患者组为1/295;痛风患者组为l/114,但是未进行尿尿酸盐排泄与结石发生率相关性研究。

二、临床特点

2.1  临床表现特点 

    尿酸结石好发于原发性痛风、骨髓增生性疾患、回肠或结肠造瘘术后、慢性腹泻及服用酸性药物和促尿酸排泄药物等。对于这些情况,应测24小时尿尿酸浓度及pH,以确定尿尿酸的饱和度。发病缓慢,病史较长,可因慢性泌尿系感染、肾功能不全就医。肾尿酸结石可合并肾小管内尿酸沉积、损害肾功能并继发问质性肾炎,使病情复杂化。发病高峰年龄较大,在4l~60岁之间,而钙石在21~40岁。约25%患者有痛风发作史,可发现痛风结节和关节畸形。但痛风与肾尿酸结石的发病时间先后不定亦可相隔多年。有典型的肾绞痛和血尿病史,但纯尿酸结石在x线平片上不显影,而做B超或CT检查可明确诊断。较大尿酸结石在肾盂造影片上所见与肾盂占位性病变相似,需加以鉴别。如尿酸结石合并草酸钙或磷酸钙成分而形成混合结石,x线可见结石阴影;若尿酸结石外围以含钙成分则呈中心透光区。排石史相对常见,纯尿酸结石为黄色或微红色,尿中亦可有鱼卵样棕色砂石。40%~50%的患者有家族性尿酸结石病史。结石常为多发性,更易形成鹿角形结石。膀胱结石多见于小儿,表现特点为排尿困难、拽拉阴茎,有时发生尿潴留。老年男性膀胱尿酸结石多数合并前列腺增生症等尿路梗阻病变。

2.2化验检查特点 

    尿pH均低于6.0,绝大部分为5.5或低于5.5。高尿酸血占54.2%、高尿酸尿占41.7%、两者均高于正常者占16.7%。尿沉渣检查可见尿中细胞脱落较多,有成片上皮细胞剥落,成簇状排列的核异常细胞、黏蛋白增多,有尿酸结晶,偶见上皮细胞内有结晶。

2.3临床分类 

    根据血尿酸水平,大多数学者将尿酸结石患者分为两组即伴高尿酸血和正常尿酸血尿酸结石。①特发性尿酸结石。这类患者无高尿酸血,亦无高尿酸尿,主要生化异常是持续低尿pH,餐后碱潮消失。②伴高尿酸血的尿酸结石。此类结石提示存在先天性代谢异常,如Lesch-Nyhan综合征。另外,骨髓增生症或其他恶性疾病而引起的内源性尿酸增加亦属此类。③脱水而形成的尿酸结石。这可由于过量出汗或因胃肠疾病而使替液大量丢失。此类患者还包括慢性腹泻、回肠造瘘术后及服用酸化尿液药物治疗的患者。④服用促尿酸排泄药物(丙磺舒等)或过度消耗高嘌呤食物(动物内脏、沙丁鱼)而引起的尿酸结石。Frank等对622例尿酸结石患者进行总结,最多的是特发性尿酸结石,占80.2%,痛风占19.3%,骨髓增殖仅占0.5%,男女比例为3:l。同一组患者,19r72年De Vries等统计扩大到658例,纯尿酸结石317例(56.8%),在痛风患者中纯结石占82.8%,在特发性患者中占48.5%。有人进一步将尿酸结石分为4类。

三、诊断与鉴别诊断     

    尿酸结石的诊断必须具备以下条件:①KUB(一);②尿路造影可见尿路腔内充盈缺损;③B超或CT证实充盈缺损系结石所致。其他辅助的诊断标准是痛风、高尿酸血、高尿酸尿、血尿、腰痛、肾积水等,但非必备条件。

3.1  诊断原则 

    尿酸结石的最后诊断依靠自排石或手术取出结石的成分分析,分2种情况:①纯尿酸结石;②以尿酸为主或以尿酸为核心的混合结石。高尿酸尿性草酸钙结石不属此列。当无结石进行分析时,可根据临床表现和实验室特点旁证诊断。诊断包括结石类型及其潜在的代谢异常。    透x线结石、持续无法解释的酸性尿及新鲜尿中存在尿酸结晶提示尿酸结石;尿酸盐结石的诊断比较困难,透x线结石加上正常尿pH或碱性尿应该高度怀疑尿酸盐结石;如果透x线膀胱结石加上高尿铵浓度提示有尿酸铵结石的可能性。尿酸或尿酸盐结石患者都可能有高尿酸尿和少尿。应该注意排除其他透X线结石如小胱氨酸结石、黄嘌呤结石和2,8-二羟腺嘌呤结石。

3.2检查方法 

    包括结石分析、X线检查、B超检查、CT。检查、pH测定等。

3.2.1结石分析

    结石分析方法有化学定性、偏光显微镜、红外光谱分析等。常用的是化学定性法:取少量结石粉末于试管中,加入几滴10%碳酸钠,混匀后再加入1ml磷钨酸试剂。立即出现蓝色为阳性。注意:比色法不能区分尿酸和2,8-二羟腺嘌呤。

3.2.2 x线检查

    x线检查包括平片、静脉肾盂造影。纯尿酸结石在平片上不显影;较大结石在尿路造影片上显示充影缺损。

3.2.3 B超检查

    若B超检查发现结石,但平片上结石不显影,一般可诊断为尿酸结石。

3.2.4 CT检查

    CT片可明确诊断,CT值为500Hu左右。CT扫描可鉴别是其他结石或上皮肿瘤。

3.2.5 pH测定 

    用pH计或pH试纸测尿pH。一般pH<6.0,大多为5.5或5.5以下。

    正常尿尿酸排泄量为2.38~3.56mmol/L(400~700mg/24h)。若超过4.16mmol/L(700 mg/24h)即为高尿酸尿。若要进一步检查,应进入代谢病房。严格限制嘌呤饮食前后测定尿酸水平。在特殊实验室中测定酶活性,以确定嘌呤代谢的先天异常。

3.3误诊原因

    将临床诊疗错误病例归纳为5种类型:①因结石不显影,尿路造影发现充盈缺损而误诊为输尿管肿瘤;②有排棕色砂石史,但未引起注意。因尿素氮高而误诊为慢性肾炎、氮质血症;③只满足尿路感染的诊断而不深究病因;④痛风患者误诊为风湿性关节炎;⑤明确为尿酸结石但未能坚持系统的抗尿酸治疗。因此,对于那些临床表现不典型的肾盂、输尿管充盈缺损或肾炎、慢性肾盂肾炎以及其他原因不明的血尿应排除尿酸结石。

    对于有尿排结石史或典型肾绞痛病史但x线平片上未见阳性结石者,应做尿路造影、B超或CT检查。造影片上显示充盈缺损;B超显示尿路内强光团和其后声影;CT则可肯定地显示结石密度明显高于周围脂肪组织而得以确诊,CT值为500Hu左右。同时还应进行血和24小时尿及结石化学成分分析以明确诊断。

3.4鉴别诊断 

    尿酸结石应与肾盂癌或输尿管癌进行鉴别。尿酸结石致密无缝隙,造影剂不能渗透到结石内部,故充盈缺损明确,位于尿路腔的中间.与有蒂的肿瘤充盈缺损不同。尿酸结石在B超及CT上均可显示,但是必须肯定结石的大小、部位与片上充盈缺损完全符合,否则可能有其他原因。蔡松良报道4例患者,x线片上有充盈缺损、B超及CT均报道肾结石而考虑尿酸结石,但结石的部位、数目及大小均不符,在对照片子后纠正了诊断并及时手术,病理检查证实为肾盂癌。

四、治疗

    现已证实,高尿酸尿、尿量不足和持续性酸性尿是促发尿酸结石形成的因素,而逆转上述3个因素是防治尿酸结石的基础。故尿酸结石的治疗可从如下方面进行:①大量液体摄入,使每日尿量≥2 000ml;②以枸橼酸钾、枸橼酸氢钾钠等碱化尿液;③限制嘌呤饮食,如动物内脏及海产品,某些蔬菜如菠菜、豆类等;④以别嘌呤醇等抑制尿酸合成。

4.1增加液体摄入

    尿酸结石患者多有尿量不足。大量液体摄入可使尿量增加,尿尿酸饱和度降低,促进小结石排出,也有利于感染尿的引流。一般要求每日尿量2 000~3 000 ml。多喝橙汁,因为一定剂量的橙汁也能产生碱负荷,并能提高尿pH及增加尿枸橡酸排泄。

4.2饮食控制 

    为降低尿尿酸,应采取低嘌呤饮食即严格限制鲜肉、鱼、禽类及肝、肾、肠、肺、脑等动物内脏的摄入,白菜、胡桃和栗子也应减少。禁饮烈性酒,因其可加重高尿酸血。

4.3抑制尿酸合成 

    别嘌呤醇可控制高尿酸尿及可能存在的高尿酸血症。正常血尿酸应少于6.5mg/dl,24小时尿尿酸应少于700 mg。防治时首先应采用饮食控制,避免高嘌呤饮食。如饮食控制的效果欠佳,则需采用别嘌吟醇治疗。

    别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂,阻断次黄嘌呤向黄嘌呤及黄嘌呤向尿酸的转化过程。和尿酸相比,次黄嘌呤和黄嘌呤在尿中的溶解度较高,罕见产生结石,但黄嘌呤大量排泄时亦可形成黄嘌呤结石。别嘌呤醇的另一作用方式是抑制核苷酸合成,最终导致尿酸生成减少。    口服别嘌呤醇后迅速吸收,2/3在肝脏经黄嘌呤氧合酶代谢为羟基嘌呤,后者经肾脏排泄。半衰期为2~3小时,于肾功减退的患者亦很有效。别嘌呤醇剂量应根据血清尿酸及24小时尿尿酸水平而决定,一般别嘌呤醇为300 mg/d。因为多数尿酸结石患者限制饮食后,尿尿酸恢复正常,故不必常规应用别嘌呤醇。别嘌呤醇只用于严重高尿酸尿和(或)伴有高尿酸血症的患者。

    别嘌呤醇的常见不良反应为皮疹伴寒颤发热,还可诱发急性痛风等。因为别嘌呤醇可能有致畸作用,故禁用于妊娠或哺乳期妇女。

4.4碱化尿液

    这是溶解和预防尿酸结石的关键。尿液碱化时,不易溶解的尿酸转化为易溶解的尿酸阴离子。当尿pH接近7.0时,不仅可溶解尿酸结石,而且可防止结石复发。但铵的尿酸盐例外,其性质与感染性结石相似。

    尿酸是一种弱有机酸,在pH为5.35时半数尿酸盐呈非解离的尿酸形式,半数以单价尿酸盐阴离子形式存在。当尿液碱化时,不易溶解的尿酸转化成易溶解的尿酸盐阴离子。据测定,尿pH 5.0时尿酸溶解量为80mg/I.,尿pH升至6.0和7.0时溶解量达到240mg/L和1 540mg/L。尿pH接近7.0时不仅可以预防尿酸结石的形成,也可使已形成的尿酸结石发生溶解,而减少尿酸摄入、抑制体内尿酸生成和增加尿量则可加速结石溶解的过程。

    关于尿酸结石溶石治疗的适应证,一般认为全身碱化溶石治疗适宜于无梗阻的纯尿酸结石或仅有部分梗阻尚无明显积水、无尿路感染者;尿酸结石已导致梗阻性无尿、少尿及有尿素分解细菌感染伴碱性尿者则为禁忌。另外,溶石治疗无痛苦、费用低,同时可以溶解存在于肾实质内的微结石,是治疗尿酸性肾病的好方法。

    尿液碱化溶石的方法包括口服法和静脉法2种。口服药溶石是最简便易行的方法,患者完全可以在门诊治疗。门诊患者应学会自己测定尿pH并随时调整碱化药物的剂量。常用药物有碳酸氢钠、枸橼酸钾和构橼酸合剂等。理想的尿pH应保持在6.5~6.8。不可过度碱化,否则可在尿酸结石表面形成磷酸盐外壳从而阻止其进一步溶解。另外,还应告诉患者,因结石变小而下降至输尿管时可引起完全梗阻。关于碱性药物的选择,碳酸氢钠价格低廉、携带方便,但长期服用可致腹胀、嗳气;胃、十二指肠溃疡患者可使胃酸分泌出现反跳而加重病情;心血管病患者可加重水钠潴留,故只在选择患者中应用。构橼酸合剂(主要成分为枸橼酸、枸橼酸钠、构橼酸钾和橙皮浸膏)服用后尿钠增加,与尿酸形成不易溶解的单钠尿酸盐,尿中草酸钙、磷酸钙易附着其上形成含钙结石。约5%的尿酸结石应用构橼酸合剂后出现含钙结石。枸橼酸钾溶液(或片剂)没有上述缺点,还可增加尿中枸橼酸的含量而预防含钙结石的形成。目前推荐首选枸橼酸钾,无明显不良反应。

    静脉滴注溶石法可以迅速溶解尿酸结石,但患者应住院治疗。静脉法碱化尿液一般均采用连续数天静脉滴注法。常用药物是5%碳酸氢钠溶液和1/6mol/L乳酸钠溶液(含钠167mEq/L),后者应用较多,效果满意。乳酸钠是一种消旋盐,左旋形式氧化成碳酸氢盐,右旋形式则转变成糖原。钠盐具有中和酸的作用,糖原则具有抗生酮效应。1/6mol/L乳酸钠溶液是等张的,以正常方式代谢时,1L溶液中和酸的能力相当于5%碳酸氢钠溶液340ml;抗生酮能力相当于3%葡萄糖1000ml。乳酸钠在1~2小时内就可完全转化为碳酸氢盐。以40~120ml/h的速度输注l/6mol/L乳酸钠溶液,3~4小时内尿pH即可维持在7.0~7.5左右,有利于尿酸结石溶解。因短期内输入大量碱性溶液及增加钠负荷,应密切监测血电解质、尿pH、血压及心脏功能状态,防止高血压、充血性心衰、高钠血症及水肿等并发症。不时地应用利尿剂和补充钾是有益的。lewis报道8例输尿管尿酸结石患者以125ml/h速度连续滴注1/6mol/L乳酸钠溶液2~5天后,结石在3—10天消失。Kursh和Resnick报道14例(肾结石10例,输尿管结石4例),溶石成功12例,失败的2例行开放性肾切开取石术,结石成分为尿酸和尿酸钠。Libet和Wart报道6例应用静脉注射乳酸钠治疗尿酸结石。每24小时静脉输入l/6mol/L乳酸钠2000ml,平均分配,共72~130小时。治疗开始后4小时,尿pH升高达7.4。4例血pH轻度升高,未发生碱中毒、动脉血压升高或心衰。电解度在正常范围。全部结石在3~5天完全溶解并排出。放射学证明透光性负影消失,梗阻解除后,停止输入乳酸钠。

4.5局部灌注溶石法

4.5.1  尿酸结石治疗  因为口服法溶石效果良好,故灌注法溶石仅限于:①手术后残余结石(术中已放置肾造瘘管);②伴有严重尿路梗阻;③结石较大较多、分散在多个部位;④有严重心肾疾病不能耐受钠钾负荷者。但此法痛苦,常有继发尿路感染的可能。

4.5.2  常用溶石药物是l%~1.8%碳酸氢钠和THAM溶液。Rodman报道2例输尿管结石,分别经输尿管导管注入0.4%碳酸氢钠3天和7天结石完全溶解。Edisuno报道2例肾尿酸结石,经冲洗THAM溶液,结石全部溶解。体外研究证明,THAM优于碳酸氢钠,THAM-E(pHl0.5)比THAM(pH8.6)更有效。但因THAM-E对组织刺激性大,宜用THAM溶液。

4.6体外冲击波碎石术 

    目前,体外冲击波碎石术已广泛用于治疗尿石症,碎石效果与结石成分、结构和位置有关。就化学成分而言,以草酸钙和磷酸钙结石效果较好;x线不显影的尿酸结石利用X线定位困难,但可以利用B超定位碎石机治疗,效果良好;胱氨酸结石的碎石效果最差。对于较大的肾尿酸结石,在ESWL治疗的同时,碱化尿液以增加溶石并促其排出。经皮肾镜取石亦可选用。

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