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非甾体抗炎药的“自述”

时间:2016-12-20 作者: 墨子之言

你好,我是非甾体抗炎药(NSAIDs)。自1898年第一个NSAIDs——阿司匹林诞生至今,我已有百余岁了。现已广泛参与多种风湿性疾病(类风湿关节炎、骨关节炎等)、心脑血管疾病的治疗,最近又新发现其可用于辅助治疗癌症1。当参与风湿性疾病的治疗时,主要发挥我的抗炎、镇痛等作用。

  那么我是如何发挥抗炎、镇痛作用的?

  首先带大家回顾一下类风湿关节炎(RA)或骨关节炎(OA)的炎性反应过程:膜磷脂随着胞膜的破坏而释放进入体内,在酶的作用下转化为花生四烯酸,花生四烯酸在环氧化酶(COX)作用下生成前列腺素(PG)、前列环素和血栓素2。其中PG具有高度生物活性,参与机体发热、疼痛、炎症、血栓、速发性过敏等多种生理、病理过程。

  而我的主要工作就是通过与COX结合,掩盖它的活性中心,阻断了该酶催化的花生四烯酸转化为PG的代谢过程,从而发挥抗炎和镇痛作用。

  20世纪90年代初发现,COX有2种同工酶,即COX-1和COX-2。起初普遍认为,COX-1是生理性酶,不直接参与炎症,具有保护胃肠黏膜的完整性、调节血小板功能和肾血流量等作用;COX-2是诱导酶或病理性酶,可以因各种损伤性化学、物理和生物因子诱导产生,进而催化PG合成,参与炎性反应。

  在此发现的基础上,人们推测,NSAIDs 所引起的胃肠反应与抑制COX-1 有关, 而其抗炎镇痛作用则因抑制COX-2 所致,从而促使人们研制对COX-1 无抑制或极少抑制, 而对COX-2 有高度抑制作用的选择性COX-2 抑制剂。并依据对COX-1和COX-2的选择性不同,将我进一步分为非选择性NSAIDs(又称传统NSAIDs)和COX-2选择性NSAIDs两大类。

  但是随着研究进展,人们对COX-1和COX-2产生了一些新认识。现已证明COX-1在炎症部位有表达,是人滑囊炎时PG形成的重要来源。而且慢性炎症晚期,COX-2有抗炎特性。这说明COX-1不仅参与炎症的发生并有加重炎症的作用,而COX-2似乎主要参与早期炎症,而在慢性炎症阶段反而有抗炎作用。

  此外还发现COX-2在人的胃肠和肾脏中也有表达,参与调节胃上皮细胞增生及增强黏膜对应激性损伤的抵抗力;维持肾生理功能以及肾发育1。另外,COX-1和COX-2在心血管方面分别具有不同作用,COX-1主要介导血栓A2(TXA2)的产生,从而促进血小板聚集,起到促凝作用;而COX-2则介导前列环素I2(PGI2)的生成,起到抗凝的作用。两者相辅相成,正常情况下达到促凝和抗凝的平衡状态。

  人无完人,我也会带来一些不良反应

  1、胃肠道损害

  胃肠道损害是我所引起的最常见不良反应。主要表现为消化不良、黏膜糜烂、胃十二指肠溃疡、出血,甚至穿孔。如前面所说的,COX-1和COX-2均具有维持正常胃黏膜生理功能的作用。应用NSAIDs时,会抑制COX-1和COX-2,使胃黏膜失去安全保障,造成胃黏膜损伤。临床试验结果显示,选择性COX-2抑制剂只能减少而不能完全消除NSAIDs胃肠道不良反应,抑制COX-1并不是NSAIDs胃肠损伤的唯一机制7。NSAIDs引起胃肠道损害还与NSAIDs对胃肠黏膜的直接刺激、抑制血小板凝集、自由基释放等其他多种因素有关。

  为了减少NSAIDs治疗中胃肠道不良反应的发生,通常可以采取以下措施:合并应用质子泵抑制剂等胃肠道保护药物、使用前体药物(如洛索洛芬钠、吡罗昔康等)、选用选择性COX-2抑制剂等。

  2、肾损害

  我所引起的肾损害表现为急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等。主要原因在于PG有扩血管作用,能促进肾血流量增加,增加肾排钠利尿,刺激肾素分泌,促进醛固酮分泌,增加肾排钾作用。应用NSAIDs后,PG合成受阻引起血管收缩、肾血流量减少和肾小球滤过率降低,从而引起缺血性肾损伤及水钠潴留和高血钾。有研究表明,与我相关的肾损伤主要与药物半衰期相关,半衰期越长,肾损伤风险越大,临床上常用的NSAIDs半衰期情况如下:洛索洛芬钠(1.2 h)<布洛芬(1.8 h)<酮洛芬(3 h)<氯诺昔康(4 h)<塞来昔布(11h)<萘普生(13 h)<美洛昔康(20 h)<依托考昔(22 h)。

  3、心血管病风险

  由于选择性COX-2抑制剂胃肠道不良反应较轻,自应用于临床以来,其用量不断攀升。但是2000年的VIGOR试验比较了服用COX-2抑制剂与传统NSAIDs的胃肠道不良反应,结论提示COX-2抑制剂导致的胃肠道不良反应少,但患者突发心脏病或卒中成倍增加,从此拉开了对NSAIDs的心血管风险争论和担忧的大幕。心血管风险主要与我可以抑制前列环素(PGI2)的产生相关。PGl2是一种心脏保护物质,具有抗动脉硬化、抗血栓、对抗血管紧张素Ⅱ、扩张血管、降低血压的作用。所以当PGl2降低时,会引起高血压加重,血栓形成增多,患者易出现心脑血管不良反应,甚至导致脑卒中、心肌梗死和心衰加重。此外,当应用选择性COX-2抑制剂时,使得PGI2生成急剧减少的同时,TXA2的生成不变,从而导致TXA2/PGI2比值增加,使得心血管事件危险性增加。

  临床应用注意事项

  考虑到NSAIDs的不良反应,使用NSAIDs治疗RA或OA时应注意以下几点:

  ① 重视NSAIDs的种类、剂量和剂型的个体化;

  ② 尽可能用最低有效量、短疗程;

  ③ 一般先选用一种NSAID。应用数日至1周无明显疗效时应加到足量。如仍然无效则再换用另一种制剂,避免同时服用2种或2种以上NSAIDs;

  ④ 对有消化性溃疡病史者,宜用选择性COX-2抑制剂或其他NSAIDs联合质子泵抑制剂;

  ⑤ 老年人可选用半衰期短或较小剂量的NSAIDs;

  ⑥ 心血管高危人群应谨慎选用NSAIDs;

  ⑦ 肾功能不全者应慎用NSAIDs;

  ⑧ 注意血常规和肝肾功能的定期监测。

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