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2016年欧洲抗风湿病联盟年会:痛风治疗最新推荐

时间:2016-06-27 作者: 中国风湿病公众论坛

2016年欧洲抗风湿病联盟年会(EULAR)6月8日-11日于英国伦敦召开,本文为大家分享关于痛风治疗的最新推荐。

痛风是慢性高尿酸血症(尿酸超过饱和点400umol/L)导致尿酸盐晶体沉积引起的。特发性高尿酸血症发病与饮食和遗传因素相关。随着血尿酸持续增高,晶体开始沉积,痛风随之发作,随着时间推移,发作持续时间和严重度越来越严重,最后发展为晚期痛风。

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痛风治疗应从两个着手: 

(1)痛风发作的达标治疗;

(2)高尿酸血症的达标治疗:只有血尿酸持续低于360ummol/L,痛风晶体才能溶解,最终达到治愈目的。


2016年EULAR关于痛风发作的处理推荐是: 

痛风治疗应尽可能早,应进行患者教育和改善生活方式,了解合并症和目前用药;对于有严重肾功能不全的患者,避免用秋水仙碱和非甾类抗炎药;对于同时合用细胞色素P3A4或P-糖蛋白抑制剂如环孢素者,避免用秋水仙碱。

控制发作的药物需根据痛风发作严重性、持续时间和受累关节数进行选择:

(1)秋水仙碱,开始用1mg,一个小时后用0.5mg,

(2)非甾类抗炎药:传统或COX2抑制剂,如果需要,加PPI。

(3)强的松30-35mg/d,用5天,

(4)注射糖皮质激素,

(5)联合治疗,秋水仙碱加非甾类抗炎药或激素,

(6)对激素、秋水仙碱或非甾类抗炎药有禁忌症的患者,可使用IL-1受体拮抗剂。

急性期过后,开始降尿酸治疗,教育患者自我用药,可联合预防性发作的药物治疗。

秋水仙碱的治疗窗比较窄,耐受性的个体差异大。

2010年《AR》杂志上发表的RCT研究显示,在痛风发作早期(12小时以内),与大剂量用秋水仙碱(开始用1.2mg,之后每小时用0.6mg,连用6次,总剂量4.8mg)相比,小剂量用秋水仙碱1.8mg/d(开始1.2mg,一个小时后用0.6mg)的疗效相似,但副作用更小。秋水仙碱的治疗窗比较窄,耐受性的个体差异大,其从肾脏分泌占机体总清除率的20%,且不能被血液透析清除。


药物副作用的三大危险因素是:

(1)药物相互作用:与细胞色素P450 3A4/P糖蛋白抑制剂如环孢素,克拉霉素或地西泮联合使用时,药物剂量需减少,

(2)肝脏功能不全,

(3)肾脏功能不全。

如果有这些危险因素,降低药物剂量或换其他药治疗。

对于秋水仙碱、非甾类抗炎药和激素(口服或注射)有禁忌症和频繁发作的患者,应使用IL-1阻滞剂来治疗发作。

来自中国的一项研究显示,依托考昔120mg/d治疗急性痛风疗效较好,与吲哚美辛(75mg,每日2次)的疗效相似,且可耐受;另外一项研究显示,lumiracoxb治疗急性痛风与吲哚美辛相似,安全性和耐受性更好。高剂量塞来昔布(400-800mg/d)比低剂量(50mg,每日两次)治疗中重度急性痛风疼痛更有效,与吲哚美辛疗效相似,副作用更小。

对120例痛风患者的双盲安慰剂试验发现,强的松(35mg/d)与萘普生(500mg,bid)治疗5天的疗效相似。最近发表的对416例痛风患者的多中心双盲随机试验发现,强的松(30mg/d治疗5天)与吲哚美辛(150mg/d,2天,随后75mg/d 3天)的疗效相似。

两项随机多中心双盲研究发现,白介素-1拮抗剂——Canakinumab 150mg 的疗效优于曲安奈德40mg,主要观察指标是注射后72小时内最严重受累关节的疼痛程度及12周内再次发作的时间,故该药已被EMA批准用于非甾类抗炎药和秋水仙碱有禁忌症,不能耐受或不足以缓解的痛风患者,以及反复用激素仍不能有效控制症状的痛风患者。

2016年的EULAR推荐明确指出,对于秋水仙碱、非甾类抗炎药和激素(口服或注射)有禁忌症和频繁发作的患者,应使用IL-1阻滞剂来治疗发作。

血尿酸降低到血尿酸饱和浓度以下会带来如下好处:减少发作次数,使痛风石消失,还可能给心血管和肾脏疾病带来好处。

血尿酸达标目标值设定为300或360umol/L

血尿酸达标目标值在2007年BSR设为300umol/L, 2010年日本标准和2012年ACR标准设为360umol/L,2016年EULAR设定为300或360umol/L。对正在进行降尿酸治疗的患者而言,应监测血尿酸水平,保持在360umol/L以下,而对于严重痛风(如痛风石,慢性痛风关节炎,频繁发作)的患者,则目标值在300umol/L,直到所有晶体溶解和痛风完全缓解,这有助于快速溶解晶体。


降低血尿酸水平的方法

(1)停用诱发高尿酸血症的药物如小剂量阿司匹林和利尿剂(噻嗪类药可使尿酸平均增高0.65mg/dl,襻利尿剂平均增高0.96mg/dl),应使用氯沙坦和或钙剂拮抗剂;

(2)饮食控制和锻炼;

(3)使用降尿酸药。

2016年EULAR建议,第一次就诊、但诊断明确的痛风患者,就应考虑降尿酸治疗。如果延迟开始降尿酸治疗,可能出现晶体负荷较高、难以溶解以及长期高尿酸血症使心血管和肾脏病恶化。

降尿酸治疗的药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌醇和非布司他)、促尿酸排泄药(lesinurad、苯溴马隆和丙磺舒)及尿酸酶(pegloticase)。

开始使用降尿酸药需离急性发作有一段时间(不根据ACR指南),目标值是300-360umol/L, 在开始降尿酸治疗的头6个月,使用小剂量秋水仙碱,可明显降低降尿酸期间的痛风发作次数。

为增强患者的依从性,应进行患者教育。


秋水仙碱

除此之外,小剂量秋水仙碱还有其他好处:能降低心血管病风险(HR 0.33, 95%可信区间0.18——0.50,P<0.001);可防治糖尿病患者的金属裸支架的再度狭窄。

别嘌醇

对于肾功能正常的患者,别嘌醇推荐作为一线降尿酸药物,以小剂量开始服用(100mg/d), 如果需要,以后每2-4周增加100mg,直到达到目标值。多数患者把300mg/d当做最高剂量,实际上,该剂量并不足以使尿酸水平达标(低于360umol/L), 另外,需要根据肾功能情况进行调整,肌酐清除率越低,使用的剂量越小。

别嘌醇发生致死性过敏性皮肤反应发生率为0.7/1000,死亡率为20%,相关风险因素是HLA-B5801阳性(亚洲)、肾功能衰竭者使用剂量高和开始使用的剂量偏大。

非布司他

非布司他是一种选择性黄氧化酶抑制剂(别嘌醇是非选择性),清除途径较多,包括肝脏、肾脏和肠道(别嘌醇主要经肾脏),半衰期较短,为4.7个小时(别嘌醇为14-26个小时)。

为期半年的APEX研究和为期1年的FACT研究显示,与别嘌醇相比,非布司他可明显降低血尿酸水平。

对于单用黄嘌呤氧化酶疗效欠佳的患者,可联合促尿酸排泄药如丙磺舒或苯溴马隆,丙磺舒的药物相互作用比较多,对肾功能不全的患者疗效较差。

新型药物

另外一种促尿酸排泄药——Lesinurad可选择性抑制肾脏的尿酸重吸收,通过抑制URAT1和OAT4尿酸转运子发挥疗效。对于严重的难治性痛风患者,静脉用尿酸酶制剂pegloticase是一种选择,其降尿酸强度和促进痛风石溶解较快,但免疫原性可使其疗效消失,还有输液反应。

总结

总之,痛风的治疗以目标治疗为核心,发作治疗可选择秋水仙碱、非甾类抗炎药、激素或白介素-1阻断剂,降尿酸期间预防发作的治疗应持续6个月,从首次痛风发作就应该开始降尿酸治疗,同时监测血尿酸水平,选择的降尿酸药包括别嘌醇、非布司他、促尿酸排泄药、尿酸酶制剂(Pegloticase)。同时,处理合并症,包括肥胖、糖尿病、高血压和高血脂等。



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